영화 《나는 소망한다. 내게 금지된 것들》의 남기와 영화 《비트》의 태수 등의 조연을 통해 주목받기 시작했고, 1998년 MBC 드라마 《내일을 향해 쏴라》에서 신인임에도 불구하고 첫 주연으로 전격 캐스팅되게 된다.

주연 캐스팅의 비하인드 스토리를 풀자면, 당시에 SBS에서 《백야 3.98》이라는 드라마가 방영 예정이 되어 있는 상황이었는데, 《여명의 눈동자》와 《모래시계》를 통해 작품성과 시청률을 동시에 잡는 방송계의 전설을 만들었던 ‘김종학 연출 송지나 극본’ 황금 콤비의 후속작인데다, 해외로케 및 거액의 제작비 및 당시 대한민국을 대표하는 탑 of 탑 배우들의 출연[7] 등으로 화려하게 무장하며 방영 전부터 뜨거운 주목을 받고 있었다. 그런데 《내일을 향해 쏴라》가 하필 《백야 3.98》와 같은 시간대에 방영편성이 되는지라 시청률 대결로 고전을 면치 못할 거라는 확신과도 같은 예상이 나돌았고, 그래서 일찌감치 내정된 주연급 스타 배우들이 이 드라마의 캐스팅을 기피하는 바람에 유오성은 신인 배우임에도 전격적으로 지상파 방송 정규 드라마의 주연으로 캐스팅 될 수 있었던 것이다.

하지만 이 두 드라마가 방영이 시작되면서, 막상 뚜껑을 열어보니 두 드라마들의 상황은 서로 완전히 역전되고 있었다. 드라마 《백야 3.98》은 큰 기대와는 다르게 진부한 스토리와 거액의 제작비가 무색할 정도의 수준 이하의 컴퓨터그래픽 특수효과 등, 《모래시계》의 성공에 안일한 마음가짐으로 제작에 임한 제작진들의 무성의에 시청자들은 많은 실망감을 가지게 되었고 시청률 또한 당연히 처참하게 발리면서, 김종학-송지나 콤비가 한동안 같이 활동을 못할 정도로 큰 오점을 남기게 되는 작품으로 남게 되었다.

반면에 유오성이 주연한 드라마 《내일을 향해 쏴라》의 경우는 방송계의 어두운 이면들과 방송사 PD들의 비리들이 적나라하게 묘사되는데, 1998년 당시로서는 매우 파격적인 드라마 소재로서 주목을 받으며 큰 인기를 얻기 시작했다.[9] 연예인 매니저인 주인공이 방송연예계에서 밑바닥에서 부터 성공으로까지 도달하는 인생역경의 과정을 연기하면서, 유오성은 드라마를 통해 인기를 얻으며 한 순간에 조연급에서 주연급으로 스타덤에 오르는 행운을 얻게 된다.

그 뒤 드라마 《내일을 향해 쏴라》에서의 인기에 힘입어, 영화 《간첩 리철진》에서 그의 영화인생 첫 주연을 맡아 나름대로 흥행성적도 나쁘지 않게 이어갔다.[10] 그리고 공동주연을 한 《주유소 습격사건》의 대박 흥행으로 인해 본격적으로 인기 영화배우의 대열에 진입한다. 그러다가 2001년 그가 주연한 곽경택 감독의 《친구》의 대박 흥행으로 한국 영화계의 간판급 스타로 자리매김 하게 되었다. 이 영화속에서 경상도 사투리를 구사하며 ‘역시 유오성!’이라는 찬사가 나올정도로 훌륭한 연기와 더불어 카리스마 넘치는 그만의 매력을 아낌없이 보여주면서 그의 앞날에는 서광이 비추는 듯했다.

2002년 다시 한번 곽경택 감독과 함께한 《챔피언》에서 원 톱으로 출연하며, 영광의 재현을 시도했으나 전국 178만명을 기록하는데에 그쳐 기대만큼의 성과를 거두지 못했고, 박진희와 함께 출연한 멜로물《별》 역시 전국 6만명으로 흥행에 실패한다. 2년 후인 2004년에 배우로서 재기를 염두에 두고 의욕적으로 참여한 서세원이 감독한 《도마 안중근》이 처참한 실패로 이어지며 유오성의 배우경력에 오점을 남기는 가장 결정타의 작품이 된다.

게다가 SBS의 인기 드라마 《발리에서 생긴 일》의 탤런트 조인성 역할이 그 전에 유오성에게 내정되어 있었던 사실이 밝혀져서 화제가 되기도 했는데, 유오성의 고백에 따르면 처음에 그가 《발리에서 생긴 일》에 출연하려 했으나 드라마 해외 촬영 일정이 갑자기 변경되어 영화 《도마 안중근》의 촬영 일정과 겹치게 되었다. 이 상황에서 유오성은 사전에 계약이 체결된 영화 《도마 안중근》을 선택해야 했고, 드라마 《발리에서 생긴 일》의 캐스팅 건을 어쩔 수 없이 포기 했다고 한다. 그렇게까지 하면서 찍었던 영화가 바로 《도마 안중근》인데, 전국 10만명에 그쳐 크게 망해 버렸으니 이 영화로 인해 유오성의 상실감이 이만 저만이 아니었을 듯하다.

영화 《도마 안중근》의 실패 이후 2년간 공백기를 끝내고, 그는 자신에게 가진 대중의 선입견을 깨고 배우로서 이미지 변신을 하며 더욱 다양하고 풍부한 연기를 하는데에 연기활동의 중점을 두기 시작한다. 2006년에 8년 만에 스크린에서 안방극장으로 컴백하여, KBS 드라마 《투명인간 최장수》에서 시한부 인생을 사는 최장수 역을 맡아 시청자들의 눈물샘까지 자극하며 파격적인 연기 변신에 성공하게 된다. 같은 시기에 개봉된 임수정 주연의 영화 각설탕에서도 주연이 아니라 조연이었지만 비중이 있는 역할을 맡았다. 참고로 그와 친한 이 영화의 PD가 그가 주연이 아닌 조연으로 나오는게 안타까워서 우정 출연으로 나온걸로 했다고 한다. 이후 2007년 SBS 드라마 《연인이여》는 사실 시청률이 별로 좋은 드라마가 아니었지만, 순애보적인 멜로연기까지 선보일 정도로 이때부터는 얼마나 변신을 시도하는 배우인지를 시청자들에게 각인시키기는 충분했다.

2008년에는 김성모 원작의 만화 대털의 영화판에 캐스팅 되었다. 그래서 유오성은 몸을 만들기 위해 6개월 동안이나 체중조절까지 해가며 몸을 만들어냈으나, 막상 촬영을 하려니 예산부족으로 대털의 촬영은 전면 백지화 되었다. 유오성의 일생에서 가장 크게 엿을 먹은 사건이다. 이 자식들아, 사람 밥줄갖고 장난치냐? 니들 때문에 난 2008년 자체를 날려먹었다. 2000년대 중후반부터는 영화 촬영보다는 드라마 촬영이 더 활발해졌다.