서울예전 연극과에 재학 중 임권택의 《장군의 아들》에서 단역으로 데뷔했다.
이후 대학을 졸업하고 연극배우로 활동하다가 간간히 단역 연기를 선보인 바 있다.
특히 1999년 개봉했던 영화 쉬리에서는 후반부에 (장현성과 함께 나와) 한석규를 추궁하는 정부 요원으로 잠깐 등장하는데, 미리 섭외된 것이 아닌, 그야말로 촬영 직전에 아는 선배의 전화 호출로 일감 생겼다고 달려가서 찍을 정도의 시절을 겪었다.

그러다 2001년 임순례의 《와이키키 브라더스》로 서서히 이름이 알려지기 시작한다.
사실 이 때만 해도 와이키키 브라더스의 다른 주연 배우들보다 특별히 더 인지도가 있다거나 하지는 않았었다.
그러다가 퀴어영화인 로드 무비, 임상수 감독의 문제작인 바람난 가족, 달콤한 인생에서 연이어 인상적인 연기로 배우로서의 인지도를 크게 높여가다가, 마침내 전도연과 함께한 《너는 내 운명》으로 2005년 제26회 청룡영화상에서 남우주연상을 수상했다.
이때 수상 소감 발표였던 이른바 ‘밥상론’은 이후 수많은 곳에서 회자되는 명대사. 한편 수상 소감으로 전도연에게 ‘도연아 너랑 같이 연기하게 된 건 나한테 정말 기적 같은 일이었어. 고마워 라고 말해서 아내에게 혼났다고. 아내에게는 황정민의 운명이라고 말했다.

로드 무비로 영화계와 충무로에 엄청난 인상을 남기며 그 해 신인상이란 신인상은 다 휩쓸었다.
이후 달콤한 인생으로 각종 조연상, 그리고 너는 내 운명으로 꿈에 그리던 남우주연상까지 타게 된다. 그야말로 5년 동안 한 배우에게 많은 일이 일어난 셈이다.

영화 배우로서는 주로 《너는 내 운명》의 남자 주인공과 같은 순박한 청년 역을 맡아 왔으나 김지운의 《달콤한 인생》에서 잔인하고 비열한 조폭 두목, 《사생결단》에서 건들거리는 형사 역할을 훌륭하게 소화해내며 연기 변신에 성공했다.
《사생결단》 이후부턴 몇몇 영화에서 흥행 부진을 맛보았으나 《부당거래》, 《댄싱퀸》, 《신세계》 등이 흥행하면서 입지를 키워가더니, 《국제시장》, 《베테랑》 두 편 모두 천만 명 돌파라는 연타석 홈런을 세우며 명실상부한 충무로 에이스로 탈바꿈하였다.
게다가 《히말라야》에서 750만 명 정도를 추가로 끌어모아 2015년 한해만 해도 3천만 관객이라는 진기한 기록을 달성했다.
연타석 홈런을 치다보니 사람들 사이에서는 믿고보는 황정민이라는 뜻으로 믿보황이라는 별명을 지어줬다. 그 이후로도 《검사외전》, 《곡성》까지 대히트치며 2010년대 충무로의 톱클래스 배우자리를 확고하게 지켰다.

송강호에 앞서 영화 《바람난 가족》에서 성기노출을 감행한 용자이며, 아수라에서도 노출을 감행하면서 연기를 위해서 어떠한 장면이라도 연기할 수 있다는 인터뷰를 했다. 하지만 결혼 후 아들을 낳으면서 영화 시나리오에 아동 학대나, 베드신 등이 있으면 아무리 좋아도 거절한다고 한다.

현재 뮤지컬 배우로도 활동 중이다. 2012년에는 뮤지컬 어쌔신을 직접 연출하며 연출자로 활동하기 시작했으며, 이후 2015년 겨울에는 뮤지컬 《오케피》의 주연인 지휘자역 뿐만 아니라 연출까지 맡았다.

샘컴퍼니라는 연예 기획사 사장이다. 연예인 육성, 뮤지컬 제작 등을 다 도맡아 하는 듯. 소속 연예인은 평양성에서 연개소문의 막내아들로 나왔으며 미생의 장백기 역인 강하늘[현재는], 영화 파수꾼에 희준으로 나오는 박정민[17], 백주희가 있다.

대표적인 CF로는 진짬뽕 광고로 광고 이후 진짬뽕은 신라면을 제치고 1위로 올라섰으며 그렇게 새로운 합성소스로 등극하며 2016년부터 널리 쓰이기 시작했다.

이렇게 영화, 뮤지컬, 광고까지 섭렵하면서 최고 흥행 배우의 입지를 다지고 있다.

영화 촬영을 하면서 틈틈히 연극을 준비 중이다. 인터뷰에서 “언어의 향연이라는 셰익스피어 작품을 하려고 한다”며 연극 출연 계획을 밝혔다. 이후 약 10년 만에 연극 리처드3세에 출연해 열연중이다.

2018년 개봉한 영화 공작으로 누적 관객수 1억 명을 돌파했다. 이는 역대 여섯 번 째 돌파 기록이며, 주연작만 계산할 경우 송강호, 하정우에 이어 역대 세 번 째 주연작 누적 관객수 1억 돌파 기록이다.

영화배우로서의 이미지가 매우 강한 배우 중 하나지만 드라마 출연도 몇 번 했다.
2009년도에 김아중과 함께 찍은 그저 바라보다가는 시청률은 시티홀에 밀려 (당시 기준으로)높게 나온 편은 아니지만 매니아층을 상당히 형성했다.
이후 2012년에 한반도에 출연했지만, 200억을 들인 대작임에도 정말 처참하게 망하면서 흑역사가 되었다.
이후에는 다시 영화에만 전념하는 모습을 보여주다가 2020년 하반기에 허쉬로 오랜만에 드라마에 복귀했으나 이 쪽 역시 평가도 별로고 시청률 역시 처참한 수준이다.
표본 자체가 적기는 하나 영화 쪽에서의 명성에 비해 드라마에서는 영 힘을 못쓰고 있다.

연기할 때 애드리브가 많은 배우로 알려져있다.
다만 유 퀴즈 온 더 블럭에 출연했을 때, 현장에서 즉흥적인 아이디어를 많이 내는 것이지 실제로 돌발적인 애드리브를 하지는 않는 편이라고 밝혔다.
감독을 포함해서 주변 사람들과 충분히 상의하고 내용을 공유한 다음에 ‘애드리브인 것 처럼’ 연기를 하는 것이라고 한다.
본인의 표현을 빌리자면 돌발 행동은 작품을 함께하는 사람들에 대한 예의가 없는 것이라 생각한다고.